Das Gegenmittel gegen das Altern? Entscheidende Rolle von HKDC1 bei der Aufrechterhaltung der Zelljugend

Forscher der Universität Osaka haben ein Protein namens HKDC1 identifiziert, das für die Aufrechterhaltung zweier Zellstrukturen, Mitochondrien und Lysosomen, unerlässlich ist und so die Zellalterung verhindert.

So wie gesunde Organe für unser Wohlbefinden unerlässlich sind, sind gesunde Organellen für die ordnungsgemäße Zellfunktion unerlässlich. Diese subzellulären Strukturen erfüllen bestimmte Funktionen innerhalb der Zelle, zum Beispiel versorgen Mitochondrien die Zelle mit Energie und Lysosomen sorgen für Ordnung in der Zelle.

Ein Durchbruch im Verständnis der Organellenwartung

Obwohl eine Schädigung dieser beiden Organellen mit Alterung, Zellalterung und vielen Krankheiten in Verbindung gebracht wird, ist die Regulierung und Aufrechterhaltung dieser Organellen noch immer kaum verstanden. Jetzt haben Forscher der Universität Osaka ein Protein namens HKDC1 identifiziert, das eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung dieser beiden Organellen spielt und somit der Zellalterung vorbeugt.

Es gibt Hinweise darauf, dass ein Protein namens TFEB an der Aufrechterhaltung der Funktion beider Organellen beteiligt ist, es wurden jedoch keine Ziele für dieses Protein identifiziert. Durch den Vergleich aller unter bestimmten Bedingungen aktiven Gene einer Zelle und die Verwendung einer Methode namens Chromatin-Immunpräzipitation, die diese identifizieren kann DNA Anhand der Proteine ​​konnte das Team als erstes zeigen, dass das für HKDC1 kodierende Gen ein direktes Ziel von TFEB ist und dass HKDC1 unter Bedingungen von mitochondrialem oder lysosomalem Stress hochreguliert wird.

Übersicht: Sowohl mitochondrialer als auch lysosomaler Stress induzieren eine nukleare Translokation von TFEB, gefolgt von einer erhöhten HKDC1-Expression. HKDC1 stabilisiert PINK1 durch Interaktion mit TOM70 und erleichtert so die PINK1/Parkin-abhängige Mitophagie. Darüber hinaus sind die Proteine ​​HKDC1 und VDAC, mit denen es interagiert, wichtig für die Reparatur beschädigter Lysosomen und für die Aufrechterhaltung der Kommunikation zwischen Mitochondrien und Lysosomen. HKDC1 verhindert durch DNA-Schäden verursachte zelluläre Seneszenz, indem es die mitochondriale und lysosomale Homöostase aufrechterhält. Bildquelle: 2024 Cui et al., HKDC1, ein Ziel von TFEB, ist für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen und lysosomalen Homöostase unerlässlich und verhindert die Seneszenz der Zellen. Mit Leuten

Mitochondriale Schutzmechanismen

Eine Möglichkeit, Mitochondrien vor Schäden zu schützen, ist der Prozess der Mitophagie, bei dem beschädigte Mitochondrien kontrolliert entfernt werden. Es gibt mehrere Mitophagie-Wege, von denen die am besten charakterisierten von den Proteinen PINK1 und Parkin abhängen.

„Wir haben beobachtet, dass HKDC1 zusammen mit einem Protein namens TOM20 lokalisiert ist, das sich in der äußeren Mitochondrienmembran befindet“, erklärt Hauptautor Mengying Cui, „und durch unsere Experimente haben wir herausgefunden, dass HKDC1 und seine Wechselwirkung mit TOM20 entscheidend sind für.“ Abschwächung der PINK1/Parkin-abhängigen Mitophagie.“

Rolle von HKDC1 bei der lysosomalen Reparatur

Vereinfacht ausgedrückt wird HKDC1 von TFEB eingebracht, um dabei zu helfen, mitochondrialen Abfall loszuwerden. Aber was ist mit Lysosomen? Nun, TFEB und KHDC1 sind auch hier wichtige Akteure. Es wurde gezeigt, dass die Reduzierung von HKDC1 in der Zelle die lysosomale Reparatur beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass HKDC1 und TFEB den Lysosomen helfen, sich von Schäden zu erholen.

„HKDC1 ist in den Mitochondrien lokalisiert, oder?“ „Nun, das scheint auch für den lysosomalen Reparaturprozess entscheidend zu sein“, erklärt der leitende Forscher Shuhei Nakamura. „Sie sehen, Lysosomen und Mitochondrien kommunizieren über Proteine, sogenannte VDACs, miteinander. Konkret ist HKDC1 für die Interaktion mit VDACs verantwortlich; Dieses Protein ist für die Kommunikation zwischen Mitochondrien und Lysosomen und damit für die lysosomale Reparatur unerlässlich.

Mögliche therapeutische Wirkungen

Diese beiden unterschiedlichen Funktionen von HKDC1, die sowohl im Lysosom als auch in den Mitochondrien eine Schlüsselrolle spielen, tragen dazu bei, zelluläre Seneszenz zu verhindern, indem sie gleichzeitig die Stabilität dieser beiden Organellen aufrechterhalten. Da Funktionsstörungen dieser Organellen mit Alterung und altersbedingten Erkrankungen einhergehen, eröffnet diese Entdeckung neue Horizonte für Therapieansätze für diese Erkrankungen.

Referenz: „HKDC1, ein Ziel von TFEB, ist wichtig für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen und lysosomalen Homöostase und die Verhinderung der Zellalterung.“ Mit Leuten.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

Finanzierung: Japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft, Japanische Agentur für Wissenschaft und Technologie, Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie, Japanische Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung